北方
明初在与蒙古边境一带设置四十余个卫所为边防前线，包括东胜卫、开平卫、大宁卫等皆为明朝边防重地，其走向大致为阴山、大青山、西拉木伦河一线。永乐以后，由于天气转寒，农耕不济，致使边境逐渐南移。明中期，随着蒙古复振，边境再次内迁，并修建长城以防御蒙古，在长城沿线设九边重镇加强防御，长城也成为当时农耕区与游牧区的界线。
东北
东北邻国高丽于元明之际大肆扩张领土，通过招谕、剿杀、驱赶女真部落，使本国疆域不断向北推进，1393年朱元璋内迁铁岭卫，默许取代高丽的李氏朝鲜占据鸭绿江以东、图们江以南的地区。
西北
明初于西北先后设有哈密、沙州、安定、阿端、曲先、赤斤蒙古、罕东左等卫，明朝西北疆界抵达今新疆东部哈密。成化八年(1472年)哈密卫被吐鲁番攻陷，后于成化十八年(1482年)兴复。弘治年间三失三复，嘉靖七年(1528年)后嘉峪关以西皆为吐鲁番所据。
西南
1370年，吐蕃宣慰使何锁南普等率吐蕃诸部归降，后于青藏地区设乌思藏、朵甘卫指挥使司，采取广行招谕、多封众建、因俗以治的治藏政策。在完成藏区的统一后，明太祖要求藏民输马作赋、承担徭役，或蒸造乌茶、输纳租米，强调“民之有庸，土之有赋，必不可少”。1407年，明成祖派遣刘昭、何铭等人前往藏区设置驿站，1414年，又遣中官杨三宝往藏区招谕各土官恢复驿站，经多年努力终使往来西番的驿道安全畅通。1382年，明军平定云南全境，除正式府州外另设有三宣六慰，永乐年间増设底兀刺、大古刺、底马撒三个宣慰司，统治范围包括今缅甸、老挝大部及泰国西北部抵达孟加拉湾，中后期这些地区多因鞭长莫及所弃或为周边国家所并。1406年，明军进攻安南，南限达到日南州一带。次年设置交趾布政使司，安南正式成为明朝的一个行政区，下设府十五、州四十一、县二百零八，共得三百一十二万人民。后因当地势力反抗激烈，1427年明朝罢交趾布政使司，放弃安南。安南再次脱离中国独立，建立后黎朝。
东南
1553年葡萄牙租借澳门，获得停泊船只权，1557年取得居留权，葡萄牙人要向明政府交付租金，明朝依然拥有澳门主权。1624年荷兰殖民者进入台湾南部，筑热兰遮城。1626年西班牙殖民者进入台湾北部。1642年荷兰赶走西班牙，占领台湾大部。1661年，郑成功进攻台湾，次年驱逐荷兰人，攻占台湾。
洪武九年(1376年)改行省为承宣布政使司，但习惯上仍称“省”。1370年于各省设置一都卫，1375年改为都指挥使司。1427年弃安南后，明朝在全国设置两京十三布政使司，包括北直隶、陕西、山西、山东、河南(以上为北五省)、南直隶、浙江、江西、湖广、四川(以上为中五省)、广东、福建、广西、贵州、云南(以上为南五省)。共设置16都司、5行都司、2留守司。
其中十三个是与布政使司同名的都司，其它三个是万全都司、大宁都司和辽东都司。五行都司是陕西(治甘州卫，今张掖)、四川(治建昌卫，今西昌)、湖广(治郧阳卫，今湖北郧县)、福建(治建宁府，今建瓯市)、山西(治大同府)。两留守司是洪武年间设置的中都留守司(今凤阳)和嘉靖年间置于承天府(今湖北钟祥)的兴都留守司。此外，在政教合一的青藏地区设有乌思藏都司、朵甘都司;在东北女真部落设奴儿干都司，下辖131卫，至万历年间增至384卫;另有置于嘉峪关以西地区的西北八卫，以上均属羁縻卫所，与内地的都司、行都司性质不同。明朝最后有140府，193州，1138县，493卫，359所。
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